结直肠癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ，ＣＲＣ）通过腹腔局部播散和种植转移可导致腹膜转移癌（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｔｏｓｉｓ，ＰＣ）。一直以来，ＣＲＣＰＣ被认为是晚期ＣＲＣ全身转移的表现之一，预后差，一般只行姑息手术和（或）全身化疗。目前认为部分ＣＲＣＰＣ是一种区域性转移的表现，积极治疗可明显改善预后。肿瘤细胞减灭术（ｃｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅｓｕｒｇｅｒｙ，ＣＲＳ）加术中腹腔热灌注化疗（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｅｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ＨＩＰＥＣ）已经成为治疗ＣＲＣＰＣ的有效治疗方案。本文综述近年来ＣＲＣＰＣ的诊治进展。
1 CRCPC发病情况
ＣＲＣＰＣ是继发性腹膜恶性肿瘤的常见类型，发生率约８％～１５％，是导致结直肠癌死亡的第二位因素，中位生存期不超过６个月；约２０％～２５％的ＣＲＣＰＣ无远处转移而局限于腹膜；术前检查认为早期的ＣＲＣ病例中，约１０％在行根治手术时已经有腹膜转移。约２５％复发性ＣＲＣ患者，腹膜是仅有的转移部位。ＣＲＣ腹腔内播散形成ＰＣ的途径有：（１）直接蔓延。（２）种植转移。原发肿瘤浸润浆膜后细胞脱落进入腹膜腔，随后粘附腹膜表面并浸润腹膜下层，局部增殖并刺激血管生成形成转移瘤。（３）手术操作或创伤。包括原发肿瘤自发性或医源性破裂、手术时癌细胞脱离栓塞切断的淋巴管或血管断端、光滑的腹膜表面破损后容易形成瘢痕粘连包裹脱落的癌细胞。此外，重力作用、胃肠道蠕动、横隔运动产生的腹腔负压是造成ＰＣ细胞转移的机械因素。常见ＰＣ的腹区包括右下腹、右侧横隔、肝十二指肠韧带、大网膜、盆腔脏器、壁腹膜。
2 PC肿瘤负荷的评估
2.1 术前影像学评估 所有ＰＣ患者均应当进行影像学检查评估，不但有助于治疗计划的制定，而且对于不能切除病灶的患者，可以避免不必要的手术。常用的方法有螺旋ＣＴ、磁共振扫描（ＭＲＩ）、正电子发射计算机断层显像（ＰＥＴ）。螺旋ＣＴ对诊断腹膜种植瘤总体敏感性为２５％～３７％，阴性预测值为４７％～５１％；口服稀钡／注射造影剂后做ＭＲＩ对腹膜种植瘤的诊断敏感性达８４％～１００％［。有可能出现腹腔外转移的患者应当选用氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像（ＦＤＧ-ＰＥＴ）或ＰＥＴ／ＣＴ术前评估。
2.2 术中评分 半数以上ＣＲＣ患者在剖腹探查后才能明确ＰＣ诊断，并对ＰＣ的范围和程度进行评分。腹腔镜探查具有创伤小的优点，可提供直观的影像进行ＰＣ评估。目前最常用的ＰＣ术中评分是腹膜种植瘤指数（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｔｏｓｉｓｉｎｄｅｘ，ＰＣＩ）：０分为无可见肿瘤，１分为肿瘤直径＜０.５ｃｍ，２分为０.５～５.０ｃｍ，３分为＞５.０ｃｍ或融合；将腹部分成中央区、右上腹、上腹部、左上腹、左腰部、左骼窝、盆底部、右骼窝、右腰部、回肠上段、回肠下段、空肠上段和空肠下段共１３个区，每个区的肿瘤负荷评分总和就是ＰＣＩ。ＰＣＩ有助于选择合适的病人，ＰＣＩ＞２４是手术禁忌证。
3 CRS＋HIPEC治疗CRCPC
长期以来ＰＣ被认为是晚期ＣＲＣ全身转移的表现之一，自然病程平均仅为６～８个月，一般只行姑息手术（如造瘘或改道手术）和（或）全身化疗，疗效差。目前认为部分ＣＲＣＰＣ为腹膜区域性种植转移，ＣＲＳ加术中ＨＩＰＥＣ是有效治疗方案。其策略原则是积极手术切除肉眼可见的腹膜病灶，随后热化疗消灭残存的肉眼不可见的病灶；术中充分显露和分离粘连有助于灌注的化疗药物均匀分布整个腹腔。实验研究表明化疗药物对腹膜表面的肿瘤渗透力是＜１～２ｍｍ，因此必须切除全部腹膜上＞２ｍｍ肿块。
3.1 患者的选择 ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ治疗ＣＲＣＰＣ患者选择标准：（１）重要脏器功能能够耐受严格的ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ。（２）无腹腔外转移。（３）腹膜病变可完全切除。（４）肝转移灶可完整切除或消融。（５）无腹膜后转移。
3.2ＣＲＳ手术操作 手术取正中切口，充分显露术野，以便全面评估ＰＣＩ及进行手术切除。不同于单纯的减瘤手术，ＣＲＳ要求尽可能切除所有肉眼可见的病灶、部分或全部腹膜（腹膜切除术）、大网膜和（或）小网膜，必要时联合多脏器切除如脾、小肠和大肠、胃、胆囊、卵巢、子宫等切除。ＣＲＳ的细胞减灭程度（ｃｏｍｐｌｅｔｅｎｅｓｓｏｆｃｙｔｏｒｅｄｕｃｔｉｏｎ，ＣＣ）评分：完全的细胞减灭（Ｒ０：病灶完整切除，切缘阴性；Ｒ１：病灶完整切除，切缘阳性）和不完全细胞减灭（Ｒ２ａ-ｃ：Ｒ２ａ指残余瘤直径达到５ｍｍ，Ｒ２ｂ残余瘤５～２０ｍｍ，Ｒ２ｃ残余瘤＞２０ｍｍ）。ＣＣ与生存期密切相关，Ｒ０／Ｒ１细胞减灭术患者的生存期显著高于Ｒ２切除者。Ｇｌｅｈｅｎ等在一组Ⅱ期临床研究中，５６例ＣＲＣＰＣ患者进行完全ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ治疗后２年生存率为７９.０％，而不完全的ＣＲＳ２年生存率为４４.７％。Ｓｈｅｎ等在类似研究中ＣＲＳ（Ｒ０／Ｒ１）＋ＨＩＰＥＣ３年生存率可达５０％～７２.４％，而Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ切除３年生存率分别为４４.０％、２２.２％和９.３％；结果表明完全ＣＲＳ优于不完全ＣＲＳ，因此中国临床新医学 ２０１４年 １０月 第７卷 第１０期·９８３·不建议有限的减瘤或部分ＣＲＳ。
3.3 ＨＩＰＥＣ治疗ＰＣ的相关问题
３.３.１ ＨＩＰＥＣ治疗ＰＣ的优势（１）药代动力学优势：“腹膜-血浆屏障”限制了腹膜对大分子药物的吸收，腹腔内的药物浓度高于外周血管１０～１０００倍；而静脉化疗需经过此屏障到达腹腔，浓度已明显降低。（２）ＨＩＰＥＣ热效应可直接灭活肿瘤细胞。（３）ＨＩＰＥＣ热效应与化疗药物有协同作用，该协同作用在４２℃时即明显增强。Ｋｏｇａ等详细描述了白鼠实验时，用４２～４３℃灌注液联合丝裂霉素Ｃ进行腹腔化疗，中位生存期比单独丝裂霉素Ｃ腹腔灌注明显延长。
３.３.２ 目前适用于ＨＩＰＥＣ的化疗药物 由于存在“腹膜-血浆屏障”，腹腔灌注应选用非亲油脂和高分子量的药物。丝裂霉素是最常用的ＨＩＰＥＣ药物，其分子量高，组织渗透力强（达到５ｍｍ），灌注后腹腔浓度高而腹腔外浓度低可减少全身反应。目前常用的化疗药物还有氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊利替康、阿霉素、紫杉醇、卡铂。Ｅｌｉａｓ等用奥沙利铂腹腔灌注１、２、３年生存率分别为８３％、７４％、６５％，效果良好。Ｉｈｅｍｅｌａｎｄｕ等近期研究发现人体可良好耐受奥沙利铂２００ｍｇ／ｍ２腹腔灌注２ｈ；而伊利替康腹腔灌注有一定血液系统毒性反应。３.３.３ ＨＩＰＥＣ术中操作 术中即刻行腹腔灌注可使化疗药物均匀分布整个腹腔，避免因腹腔粘残留肿瘤细胞不能暴露在化疗药液中，减少了癌细胞剥落种植。可通过开放和闭合的腹腔技术，放置腹腔循环系统；前者化疗药物分布均匀范围广，后者可通过提高腹腔内压使得化疗药更易渗入组织并减少医务人员接触化疗药物；但目前没有前瞻性的临床随机对照实验比较这两种技术。
3.4 ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ治疗ＣＲＣＰＣ临床效果 多项研究表明ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ治疗ＣＲＣＰＣ有明显疗效。法国的一项回顾性研究报道了来自２３个研究中心５２３例接受ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ的ＣＲＣＰＣ患者的研究结果，有４３９例患者接受完全ＣＲＳ，４４３例接受ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ，８６例接受ＣＲＳ＋术后ＨＩＰＥＣ，中位随访期４５个月，中位生存期３０.１个月，１、３、５年总生存率分别为８１％、４１％和２７％，１、３、５年无瘤生存率分别为４７％、１５％和１０％，结果表明细胞减灭程度为主要的独立预后因素；当患者ＰＣＩ评分＜２０时，ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ可降低病死率和并发症发生率，明显提高生存率。Ｃａｓｈｉｌｌ等将１５１例ＣＲＣＰＣ患者分成ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ［药物：丝裂霉素（ＭＭＣ）３０ｍｇ／ｍ2＋奥沙利铂４６０ｍｇ／ｍ2，６９例］、ＣＲＳ＋术后腹腔灌注化疗（药物：５-Ｆｕｍｇ／ｍ2，５７例）和剖腹探查组（２５例），三组患者的中位总生存期分别为３４、２５、６个月，５年生存率分别为４０％、１８％和０。结果表明ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ治疗ＣＲＣＰＣ疗效显著优于全身化疗。Ｇｌｅｈｅｎ等分析了多个中心的共５０６例ＣＲＣＰＣ患者ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ治疗情况，中位生存期为１９.２个月，３年、５年生存率分别为３９％和１９％，５年生存率比未行ＨＩＰＥＣ者显著提高。Ｅｌｉａｓ等报道一组ＣＲＣＰＣ患者治疗的Ⅲ期随机临床对照试验，治疗组ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ与对照组的全身化疗＋姑息手术比较，中位生存期分别为２２.３、１２.６个月，完全ＣＲＳ切除者５年生存率为４５％，结果也显示ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ治疗对ＣＲＣＰＣ的显著效果。临床已经证实局限的ＣＲＣ肝或肺转移行转移灶切除术能极大地改善患者预后，而ＣＲＣＰＣ行完全ＣＲＳ（Ｒ０／Ｒ１）＋ＨＩＰＥＣ治疗也可取得类似生存率。Ｓｈｅｎ等报道了ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ治疗ＣＲＣＰＣ与肝转移癌切除的对比研究，显示ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ达到Ｒ０／Ｒ１者和切缘阴性的肝切除整体生存率无显著差异，１、３、５年总体生存率分别为９１％、４８％、２６％和８７％、５９％、３４％（P＝０.３２），二者围手术期并发症发生率为分别为４２％、３４％（P＝０.３８），病死率为５.５％、４.２％（P＝０.７１），结果表明选择合适的ＣＲＣＰＣ患者进行ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ是行之有效的治疗方法。
3.5 ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ的并发症 ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ并发症多为手术并发症和骨髓抑制。ＣＲＳ并发症包括吻合口瘘、肠穿孔、胰腺炎、胆瘘、腹腔出血／脓肿、伤口愈合延迟、肺栓塞、肾功能衰竭等。骨髓抑制（白细胞减少）是ＨＩＰＥＣ常见并发症，但多为轻度。ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ并发症发生率为２０％～５０％，死亡率为１％～１０％，单用丝裂霉素腹腔灌注的骨髓抑制发生率为28%。术后急性期严重的骨髓抑制使腹腔脓肿、伤口愈合延迟增加。由于ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ病例选严格，手术范围和复杂性增加，存在较长的学习曲线，因此需要有经验丰富的临床医师进行。Ｓｍｅｅｎｋ等报道３２３例ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ研究中学习曲线的峰值为１３０例，经过学习曲线后术后并发症发生率由７１.２％降至３４.１％，住院时间由２４ｄ降至１７ｄ。4 术后随访及新辅助化疗和辅助化疗ＣＲＣＰＣ进行ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ治疗后每３～６月随访一次，复查影像学和肿瘤酶标；治疗后复发患者若手术耐受良好，无腹腔外转移，病灶可完全切除，肿瘤生物学特性良好，估计可从治疗中获益，可以进·９８４·ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｗＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１４，Ｖｏｌｕｍｅ７，Ｎｕｍｂｅｒ１０ 行再次ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ。肿瘤负荷较高但组织学上对化疗敏感的患者推荐先行系统化疗降期以减少肿瘤负荷，并可能行完全的ＣＲＳ（Ｒ０／Ｒ１）延长生存期；此外，患者若近期在其他医疗机构已行剖腹探查，诊断明确并已行姑息治疗或已经行不完全ＣＲＳ治疗，可先进行围手术期治疗，如果肿瘤分化良好，可考虑ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ治疗。ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ术后是否行系统辅助化疗取决于患者个体化治疗方案。
5 结语
ＣＲＣＰＣ的诊断和治疗已经取得很大进展。过去ＣＲＣＰＣ被认为仅适于姑息治疗，预后差；如今选择适当的ＣＲＣＰＣ患者进行积极的治疗可显著改善预后。ＣＲＳ＋ＨＩＰＥＣ已成为治疗ＣＲＣＰＣ有效方案。
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