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肿瘤的化学和物理消融治疗

肿瘤的化学和物理消融治疗

(本文写于10年前,一些较新的观点没有涉及,大家权作参考)

在影像引导下应用化学的或热(冷)疗的方法直接作用于具体的局灶性肿瘤(单个或多个)达到根除或毁坏肿瘤组织称之为肿瘤消融治疗。这项技术是在上世纪70年代,现代影像技术(如超声、CT、MRI等)问世之后,发展起来的微创的原位灭活新技术,因而在临床得到迅速推广应用。在20世纪70~80年代,在临床应用的主要是化学消融方法,如注人无水乙醇、醋酸……等等,对小肝癌能达到完全坏死的效果,但是可控性差,须反复多次治疗,尤其较大肿块,难以达到预设目的。到20世纪90年代,热消融治疗技术迅速兴起,中心目的是要求一次治疗或按照设计的具体疗程治疗能造成肿瘤完全坏死。这是肿瘤非手术治疗的历史性重大进展。目前,热消融治疗在临床应用的主要方法有:激光、高强聚焦超声、射频及微波等。

肿瘤的消融治疗,到目前为止,大部分的基础和临床研究都集中在肝脏的恶性肿瘤,主要是原发性和继发性肝癌。我们也主要讨论肝癌的消融治疗。近二十年来,超声引导下肝癌介入治疗作为一种局部原位灭活的治疗方法,取得了较大的进展,已成为临床非手术治疗领域中一项令人瞩目的新技术,主要包括:超声引导下的间质治疗,如瘤内注射药物治疗、射频消融治疗、微波固化治疗、激光间质治疗、电化学治疗以及经血管入路的门静脉化疗。

目前在临床主要应用的介入性治疗方法有二类,即血管法和间质法。

血管法是指经肝动脉、门静脉注药或栓塞。间质法是指肿瘤内直接注入药剂或导入能量。

超声引导下对肿瘤的直接消融一般是指间质法。间质介入治疗的特点:作用区域局限直接造成肿瘤坏死,正常组织损伤小,肝功及全身副作用小,提高机体免疫力,对局限型病变效果好,对弥散型病变效果差。

消融肿瘤要求对肿瘤灭活要彻底,而且同时对其外周正常组织力求损害范围小,损伤程度轻。一般来讲,若肿瘤的浸润性差,包膜较完整,并且肿块小,血流少,则介入治疗效果好。而且若肿瘤的位置如果得当,则介入性治疗的作用就能够充分发挥。相反,如若靠沂肝门、胆囊以及大血管或肝被膜等,则必须十分慎重,以防损伤后发生并发症。因此,了解各种介入性治疗方法的优缺点,根据病情选择恰当的方法和剂量是十分重要的。有时.在治疗实践中。需二种甚或二种以上的方法恰当地组合,才能实现肿块完全灭活而相邻的重要结构不致发生严重损伤。在临床实际应用时必须重视以下原则:

适应证选择要恰当:介入治疗的原则是使病人能够获得明确的疗效,而不应当作为一种安慰措施。因此,术前认真地检查病人,研究病情,选择病例十分必要。肝癌的早中期病例。肿块直径小于6cm(尤其是≤cm)的单发结节,无门静脉广泛侵犯的病例。只要位置得当,在超声引导下完成局部肿块灭活治疗,一般均不困难,疗效也较好。相反,肿块较大.尤其大于7cm者,或是多发(多于个)或是弥漫浸润型肝癌,肿瘤的范围边界不明确,则难以实施满意的局部肿瘤灭活治疗,也难以获得明确疗效。特别是在一些晚期病例,合并严重肝硬化、大量腹水、门静脉高度曲张等等,介入性穿刺应视为禁忌。

要获得明确的病理确诊:在介入性治疗前作经皮穿刺活检获得组织学确诊是必要的,也是必须的,以免误诊误治。

要有疗效判断指标:建立客观指标以判断疗效是指导介入性治疗的基本原则。对于原发性肝细胞癌疗效的判断可观察对比治疗前后的以下项目:甲胎蛋白(AFP)、肿块大小、肿块回声、血流状态以及组织学沽检标本的改变。在疗效好的病例,这些指标的改变往往平行,即肿块明显缩小。其内回声增强,血流消失,AFP明显下降或降至正常水平以下,组织学活检标本显示完全性坏死。增强CT或MRI以及最近的CEUS是判断肿瘤是否残存的重要的影像学手段。其后病人可以超声随访检查。关于远期疗效则应当其后逐年随访统计。

要综合治疗:肝癌尤其肿块较大时,其高度的浸润性和复发性是介入性治疗所面临的最棘手问题。首先.根据肿块大小、位置、血流状态,选择一种最有把握的介入方法给予治疗,力求彻底杀灭肿瘤细胞。治疗过程中,可以综合交替使用各种方法以图达到最佳疗效。动脉血供丰富的肿瘤可以先做或加做动脉栓塞化疗。门静脉出现癌栓的可选择性地穿刺门静脉给药。

一、瘤内注射药物治疗

年Sugina报道经皮无水酒精瘤内注射(PEI)治疗肝癌,此后众多学者深入研究,使其在临床上得到广泛应用,并不断完善。最常用的瘤内注射剂无水酒精,能引起肝癌组织蛋白凝固、脱水和肿瘤血管栓塞。PEI对肿瘤个数≤个,瘤体cm的肝癌,其疗效近似于手术切除,对于cm以上的肝癌,由于酒精对肿瘤包膜和纤维分隔的穿透能力有限,以及肿瘤富于血供、注入的无水酒精易被血流冲洗而作用下降,故疗效较差。因此PEI适用于cm以下肝癌。这种治疗的关键是尽可能使注射的乙醇覆盖整个肿瘤结节,常需多次反复注射,注射的间隔视肿瘤的大小、注射剂量、肝功能、不良反应和病人情况而定。PEI不良反应较轻,包括发热、局部疼痛、轻度肝功能异常。有文献报道PEI引起针道肝癌种植,PEI5年生存率一般在0%~55%,单个结节者可达72%。

近年来其他瘤内注射剂及药物相继应于于临床Hoonda等用热生理盐水注射治疗小肝癌,取得疗效,未发现任何并发症。国内应用斑蟊素、甲斑蟊素-泊洛沙姆P缓释剂注射治疗中晚期肝癌。Ohnishi等报道用15%~50%醋酸代替无水乙醇作瘤内注射治疗小肝癌,5年生存率达49%,并对二者进行前瞻性随机分组试验,显示疗效优于PEI。李新丰等研究认为,采用75%醋酸治疗可减少注射量及治疗次数,这是因为75%醋酸能引起肿瘤隔膜中的纤维肿胀,促进分子间化学键解离,穿透力更强,而对肝功能影响较小。

本疗法的禁忌证:肝功能严重失代偿、出血倾向、中等量以上腹水者,肝包膜下肿瘤为相对禁忌证。治疗中大量的注射剂逸入肝实质,将引起一定程度肝功能损害,因此需注意肝功能变化。对于较大的非均质性肿瘤,本疗法难以达到彻底灭活,瘤边残存的癌细胞可使瘤原位复发,从而影响远期疗效。

下面主要介绍酒精注射治疗肝癌的基本方法:

经皮穿刺注射酒精治疗肝癌适应证和禁忌证:主要适应证是小肝癌(直径等于或小于cm)。尤适用于因严重肝硬化肾功能不全,或肿瘤位置不当等,或是因病灶多发而不能手术切除的患者。对于大于cm以上的肝癌,具有较完整的包膜者,可作为相对适应证。经皮注射酒精治疗肝癌几乎没有绝对禁忌证。但是,晚期的巨大肝癌,或复发,弥漫侵润型或合并门静脉、肝静脉出现癌栓及远处转移等,严重出血倾向患者,肝功能失代偿有黄疸及大量腹水者均属禁忌证范畴。

器具和术前准备:仪器用高分辨力实时彩超仪,配备穿刺引导装置。肝癌经皮穿刺注射酒精常规使用细针即Chiba针,针长15cm至20cm,有不同规格。可用20G至2G,多用22G针。也有专用的特制三孔针(在近尖端同水平有三个侧孔)。治疗用酒精可选用浓度为99.5%以上的医用分析醇,治疗前应向病人解释治疗的操作过程解除其紧张心理,并能主动配合操作。

治疗前须完成以下检查:对肿瘤作活检,以确定组织病理诊断;完成以下常规检查:肝功、肾功及出凝血时间;AFP。并对肝肿瘤作超声、CT或核磁成像检查,以便于治疗后疗效判断的对比。

治疗方法和疗程:消毒铺巾局麻后,在超声引导下先将18G引导针刺入腹壁。接着将细针通过引导针直接刺入肿块深部。然后将针尖退至肿块中心和浅表,分别在这三点缓慢注入适量的无水酒精。同时注意整个结节回声弥漫增强。感觉稍有压力,即可停止推注。最后拔出穿刺针。并且要求一次量打足,以肿瘤的体积为限。考虑到实际注射时要包括结节外5mm,故酒精注射量大致公式如下:,V:酒精注射量,r:肿瘤半径。一般每周1~2次,对<cm肿瘤2~6次为一个疗程,>cm肿瘤6~8次为一疗程,并根据肿瘤灭活的情况,肝功及全身状况控制疗程的进行。

疗效判断:治疗前后检查下列项目:影像学检查(超声、CT及MRl)了解肿瘤大小,质地及血流变化;化验检查AFP的状况以及再次活检,了解组织病理改变。疗效好的病例。这些指标是相互平行好转。即肿块明显缩小,肿瘤内血流消失,AFP下降至正常水平,再次活检肿瘤显示为完全性坏死组织。

并发证及注意事项:腹痛为最常见,尤肿块紧贴肝包膜,酒精开始注入时的刺激会造成剧烈疼痛感;此外在拔针时,酒精往往沿着针道溢入腹腔而造成剧烈疼痛。因此,缓慢推注平衡压力、给局麻药等方法可缓解疼痛。推注酒精后,病人会出现醉酒感。2~天之后病人会发热,多在9℃以下,一般不严重,无须特殊处理。

临床意义:对于小肝癌能造成完全性坏死。1年、2年、年的存在率分别可达88.7%,66.5%和25.0%,疗效突出,可与手术相媲美。对于大肝癌往往难以达到使肿瘤完全坏死。并且大量酒精渗入肝实质中可能加重肝坏死、肝硬化的改变,无论在局部和整体均难以获得较好疗效。

二、微波固化治疗(MCT)

七十年代微波技术主要用于外科术中止血和组织切割。微波技术也应于开腹术中或腹腔镜下微波针植入凝固治疗肝肿瘤。九十年代,董宝玮教授通过大量动物实验,研制成功适用于超声引导经皮穿刺治疗肝癌的微波仪系统——UMC-I型超声引导微波凝固治疗仪,成功地应用于临床,得了较好疗效。

适应证和禁忌证:微波凝固治疗的适应证较广,般可用于肿瘤直径≤6cm的单发结节。或是多发结节小于枚;并且肿瘤的位置合适。Child’s分级一般是A级或B级.C级则须特别慎重考虑。

器具和术前准备:微波频率为MHz,董宝玮等经过动物实验,求出当芯线长度为1/4时,可形成类球体凝固。表面有隔热防粘膜的14G引导针。热敏电阻测温针18G~20G。治疗前病人检查肝功,出凝血时间,糖尿病人测血糖。治疗当日病人禁食,一般均在局麻条件下进行,可加用镇静剂和止痛药,治疗前须建立静脉通道。

治疗方法和疗程:超声定位后。常规消毒铺巾。在超声引导下用14G引导针穿入肿瘤,拔出针芯导入微波天线实施辐射,微波频率MHz,输出功率60~80w,持续60~s,一次辐射可形成直径2.5cm的椭球形凝固区。MCT治疗效应稳定,辐射的范围局限,并发症少,其适应症基本类似于射频消融。对直径小于cm结节的病例为例.辐射天线直接植入其中心,一次凝固,三日后再重复一次即完成治疗。对大于cm的肿瘤,则采用分区复盖的方法,或调整功率延长时间仍要求一次治疗能凝固整个肿瘤区。同时注意保护好肝门、胆囊、大血管和胆管等重要结构。并且对正常肝组织损伤越少越好。间隔三天或一周再重复一次。即完成治疗。

临床意义:年Seki等对比MCT与PEI治疗小肝癌,对分化好的肝癌5年生存率为70%~78%,对分化中等或分化差者则分别为78%和5%,因此认为MCT对分化中等或分化差的小肝癌疗效较好,Shibatin等报道,先在肝动脉或肝静脉插管,在进行微波治疗前充囊暂时阻断血流,可提高微波治疗的效果。

在生物体中,微波致热的机理是:在机体的细胞内外液中,含有大量的离子和水及蛋白质等极性分子,在微波场即交变电场的作用下,振动或转动而生热。因此,与其它局部加热方法比较,植入式的微波局部热疗具有热效率高,均衡性、稳定性好,受影响因素小等突出优点。这也正是肝癌间质介入治疗首先需要考虑的因素。为了适应临床肝癌病人不同大小肿瘤的治疗,应用恰当的功率和适当时间组合可以形成不同大小的凝固体,以便能一次复盖整个肿瘤。超声引导下经皮微波治疗肝癌具有热效率高,操作相对简单,安全可靠,凝固性坏死范围稳定,疗效好等特点,与传统的经皮酒精治疗相比,该治疗具有对肝功损害,疗效稳定可靠,导致严重并发症少等特点,可望成为肝癌非手术治疗的重要手段。

MCT的局限性:①痛感强,电极需用生理盐水充分冷却以缓解疼痛;②形成的凝固灶直径较RFA小,若治疗4cm以上的肝癌需使用多根电极,增加创伤;③相对RFA形成的球形凝固灶,其凝固灶为椭球形,难以科学地覆盖肝癌病灶。

三、射频消融治疗(RFA)

RFA是近年来出现的一种新的物理性局部热疗方法,它借助超声设备的引导,将电极针插入肿瘤内,通过射频电流(~KHZ)激发电极周围组织中的离子,使其高速震荡和摩擦,继而转化为热能,而电极本身却不发热。局部肿瘤组织受热(80℃~℃)而发生凝固性坏死,同时使肿瘤周围血管组织凝固形成一个反应带,使之不能继续向肿瘤供血。此外,射频的热效应亦能增强机体的免疫力。射频治疗早期使用的是单电极针,产生的毁损区范围直径最大仅1.6cm,90年代后期Goldberg等在此基础上研制了集束电极射频装置,采用多个(10个)电极针治疗肝癌,由计算机检测射频发射的强度及阻抗,控制输出功率和治疗时间,一次消融可形成直径~5cm左右的球状固化区,而多点穿刺可消融直径大于5cm的肿瘤。据统计,射频治疗能使80~90%的直径≤5cm的肝癌完全坏死,优于PEI,对小肝癌疗效确切。

适应症:RFA适用于不能手术的肝癌病人,理想的消融对象是单发病灶小于5cm或~4个多发小于cm的肝癌结节,较大的癌灶毁损不彻底的机会较多。如有严重衰竭、活动性感染,不可纠正的凝血机制障碍和妊娠,不宜采用RFA;肿瘤紧贴胆管、胆囊者应谨慎,以防发生胆瘘;肝脏被膜下肿瘤因与其他脏器相毗邻,超声下小电极显示受限,限制了本疗法的应用;装有体内外起搏器,应避免采用射频治疗。

RFA主要的副作用有:①肝区的局部疼痛;②发热,为肿瘤坏死的吸收热;③短暂性的转氨酶升高;极个别病例出现气胸、胆瘘、肝包膜下血肿,只要定位准确均可避免发生。

超声引导下经皮穿刺RFA治疗肝癌,是一项微创的、有广泛应用前景的新技术,具有疗效好、安全、并发症少、治疗周期短、病人易接受等优点,是肝癌介入治疗中一种较有效的方法。RFA治疗肝癌近期疗效满意,已经有证据表明其远期疗效也值得肯定。

四、超声引导高温蒸馏水瘤内注射疗法(PHDT)

除微波等光电方法外。加热的液体注入瘤灶也能达到高温杀癌的目的。如已有报告超声引导高温生理盐水瘤内注射(PHOT)治疗小肝癌。高温蒸馏水瘤内注射疗法(Percutaneoushyperthemaldistilledwaterinjectiontherapy,PHDT)与PHOT的不同之处在于,热生理盐水冷却后即失去治疗效应,而蒸馏水则能利用它的低渗特性引起细胞胀肿甚至崩解死亡来继续发挥杀癌作用。

PHDT的主要治疗对象为直径≤cm的小肝癌,方法是超声引导下21G—PTC针瘤内穿刺。用l0mI注射器抽取已在床边备好的沸腾蒸馏水并迅速连给穿刺针在0~60秒内匀速注入,直至注射产生的高回声团完全复盖肿瘤并超出瘤缘至少5mm以上。每个瘤灶的治疗次数与PET相同,但剂量可用到酒精注射量的2倍。

虽然PHDT也存在液性制剂局部杀癌的局限性。它的突出优点是安全性高。由于是细针穿刺且蒸馏水本身无刺激性,病人对治疗的反应较其他疗法显著为轻,具有极好的依从性。蒸馏水亦无毒性,既使少量溢出瘤外并不损害肝组织。一些位于肝表面或邻近膈肌、大血管、胆囊等重要结构的肿瘤,接受PHDT不会对周围组织造成损害。

因此PHDT在肝癌治疗中的地位可以归结为:①适用于肝功能较差的病例。ChildC级不是PHDI的绝对禁忌症。②适用于不能或不愿承受其他疗法的病例。③适用于某些特殊部位的肿瘤。④与其他疗法如PMCT、TAE等联合使用增强疗效。

结论:

现代影像技术(US,CT,MRI,etal)在肿瘤消融治疗中发挥关键性的重要作用,从发现肿瘤、预设治疗方案到引导穿刺,监控消融过程,以及评价消融结果以及治疗后的随访,都需要影像技术的支持。肿瘤消融治疗的临床远期疗效,已经有了大量报道,基本结论是一致的,即对早期肿瘤,如<cm的肝癌期5年生存率不逊于手术切除,甚至稍好。而对于某些较大肿块的中晚期病例,具有肿瘤减荷,减轻痛苦,延长生命的疗效。然而,热消融治疗后肿瘤的复发率仍然较高。Seki的研究证明,对于小肝癌(<2cm)的治疗,微波优于酒精注射。吕明德对比研究了微波与射频的疗效,证明两者非常相似。很多报告认为,激光、射频以及微波热消融治疗能激活、增强宿主的抗肿瘤免疫功能。

肿瘤热消融治疗的一般并发症主要有发热、右上腹痛这是最常见的,其次是反应性胸水、皮肤烫伤、肝被膜下血肿等等,通常在1-2周内自行消退。严重并发症发生率较低,主要有脓肿、出血(量大时)、胆管损伤、肝叶段梗塞、肠疹、针道种植等等,这些必须及时处治,应当高度重视预防。并发症的出现不仅影响康复过程及生活质量,严重的甚至危及生命。

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