医学评论
周末晨读
不知道大家有没有遇过胆子非常小的人，也许是你的家人，也许是你的患者。他们凡事谨慎小心，对于癌症、手术有着生理上的恐惧，不仅“怕死”还抵触治疗。
几十年以来，手术切除加纵隔淋巴结清扫是治疗早期非小细胞肺癌(NSCLC)的金标准。健康状况差的患者则行亚段切除或放射治疗。但是，这种胆小的患者依从性极差，心因性导致的预后和生活质量也使人堪忧。为了让他们更加积极乐观对待的自己的病情，不管是主管医生还是直系家属往往都会倾向于完全遵照患者个人意愿进行治疗。
随着立体定向放疗(SBRT)的发展，放疗疗效得到了显著的提高。由于缺乏随机试验，很难确定SBRT和手术孰优孰劣。然而，所有的病例对照研究证据都显示亚段切除术与SBRT疗效相当，对于高危外科病人来说，应由训练有素、经验丰富的团队给予SBRT。对于不愿意承担风险，并因此拒绝肺叶切除术的患者，SBRT是很好的治疗选项。
Q:将立体定向放疗应用于可手术切除的早期肺癌中意味着什么？
A:为患者提供更多的临床治疗方案，将医疗手段服务化。
本周医学评论
SBRT在早期肺癌中的应用
本文目录
背景：不愿意接受手术的患者增多；SBRT技术进步
历史：始于20世纪90年代，不重要
SBRT的定义：明确“单次或多次”大剂量放疗
SBRT在非手术患者中的应用：相比最佳支持治疗
相比常规放疗
与RFA相比
在医学上可手术切除的患者中比较SBRT与手术疗效：需权衡与亚段切除相比之下的利弊
毒性和SBRT治疗后生活质量
SBRT在早期NSCLC治疗中临床实施：临床评估
肺肿瘤的组织病理学
疾病分期
多学科的决策
治疗计划
患者固定
随访
总结
医学英语小课堂
为了让大家有更好的阅读体验，请记忆以下单词。
SBRT，StrotacticBodyRadiationThrapy立体定位放疗
NSCLC，Non-smallCllLungCancr非小细胞肺癌
RFA，Radiofrquncyablation射频消融术
CSS肿瘤特异性生存率
LC局部控制，不是腹腔镜胆囊切除术
OS总生存率
本评论者信息：
JohannsRosch,NicolausAndratschk,MatthiasGucknbrgr
DpartmntofRadiationOncology,UnivrsityHospitalZurich,Zürich,Switzrland
Corrspondncto:JohannsRosch.Univrsit?tsSpitalZürich,KlinikfürRadio-Onkologi,R?mistr.,CH-,Zürich,Switzrland.Email:Johanns.Rosch
usz.ch.评论者观点：SBRT证据尚缺，在考虑围术期风险的患者和患者的选择方面，多学科讨论是重要的。
正文开始
本文共字，阅读用时约45min
背景
肺癌是最常见的恶性肿瘤，居男性相关癌症死因的第一位和女性的第二位。许多情况下，早期非小细胞肺癌(NSCLC)可通过局部治疗治愈。不幸的是，由于缺乏典型临床表现，3/4的病人确诊时已经为晚期，因此只有少数人可以治愈。然而，随着人口老龄化和CT筛查增加会使早期肺癌，尤其是在老年人群中的诊断率增加[1,2]。
在过去，肺叶切除和纵隔淋巴结淋巴结清扫是可手术切除肺癌的标准治疗。非随机对照研究表明伴有合并症的，手术风险高的患者可能会接受肺段切除术，但随机对照研究的结果不甚理想[3]。
大约80%的I期患者会接受手术切除[4]。然而随着老年患者增加，手术的并发症增多，手术的价值将降低[5]。美国85岁以上，存在3个以上合并症的患者在年比年间翻了一番。随着年龄的增长未接受手术治疗的患者人数由年的14.6%增到年的18.3%。
尽管切除范围越来越小的外科手术如视频辅助胸腔镜手术的(VATS)增多，手术率仍由75.2%降至67.3%，这个结果并不令人惊讶[6,7]。根据荷兰的数据，在75岁的患者中，这一比例甚至下降到小于40%[8]。
非治愈目的的最佳支持治疗应用也在逐渐增加。Vsttal.报道在美国，不接受外科治疗的比例日益增加，从年的14.6%增加至年的18.3%[7]。这一数字在75岁的患者中达到26%[9]。在接受最佳支持治疗的患者中（以治愈为目的，无创或创伤性最小），5年癌症相关的生存约14%[10]，对于不能手术病人，常规放疗是一个标准的治疗选项。
在这种情况下的常规放疗通常意味着分次剂量为2Gy，总量为Gy,在6-7周完成。在非手术治疗的患者中，3年的总生存期(OS)为30%，肿瘤特异性生存率(CSS)约50%[11]。然而，回顾性研究表明最常见的治疗失败是肿瘤局部复发，OS和剂量递增相关[12-15]。
过去几年，由于新型放疗概念和技术的改进，SBRT在非手术患者中的疗效有所提高。SBRT结合了其它现代技术，应用很高的辐射剂量精确地治疗肿瘤。这些辐照剂量采用大分割或是单次治疗，也就是立体定向外科。这种非侵入性的根治治疗手段能够保证肿瘤获得高剂量照射，而正常组织受照在安全范围内。
历史
SBRT从颅内立体定向放疗(SRT)演变而来，从颅内病灶发展到颅外病灶。上世纪90年代中期，瑞典的Karolinska医院开创了这一工作，这一概念迅速在日本和德国发展[16-19]。最初使用的神经外科立体定向头架和精确的三维(3D)坐标及手术器械。这种组合系统可以更好照射肿瘤和固定体位。不断改进与发展的现代成像系统组成的数据集和非侵入性固定系统取代刚性框架，这开启了立体定向放射治疗颅外肿瘤的先河。
SBRT的定义
SBRT的定义:SBRT是准确地对图像引导的颅外病灶单次或多次提供高剂量照射的外照射放疗方法(EBRT)[20-24]。从常规RT转向SBRT不只是一个简单的技术的修改，应视为完整的概念的替换，包括精确的定位和追踪肿瘤，完好的体位固定，应用SBRT的计划技术，单次分割或大分割。必须采纳SBRT的概念，用于诊断和治疗及相关技术问题[20]。
SBRT的临床疗效
SBRT在非手术病人中应用常规放射治疗已被证明优于最佳支持治疗[25]，因此被认为是早期肺癌非手术治疗的一线选择。几年前，常规放疗转向SBRT。NCCN指南以及ESMO临床实践指南考虑SBRT可作为医学上无法手术治疗患者的一线选择[26,27]。它极具吸引力，原因如下:非侵入性的，可门诊治疗和1-2周短的治疗时间。
相比最佳支持治疗
基于人口的分析，在荷兰[8,28]和美国[29]，SBRT治疗老年I期NSCLC,OS获得了明显的延长。Haasbk报道在荷兰SBRT治疗老年NSCLC患者，OS从年的16个月增加到年的24个月。Palmatal.等研究在北荷兰，无论何种治疗方式[28]，老年I期患者中OS从16个月增加至21个月。此外有研究显示：应用SBRT减少那些接受非根治治疗的病人的比例约7-12%。同时，接受手术治疗的比例保持不变。
美国一项基于年龄大于65岁的患者SEER数据库的研究，比较了五个不同方案治疗NSCLC[29]:最佳支持治疗、常规放疗、SBRT、肺段切除术、肺叶切除术。在SBRT和非SBRT之间分析，种族、性别、教育水平、收入的中位数，并发症的得分、组织学、肿瘤分级、肿瘤大小、淋巴结数目方面还是平衡的。与最佳支持治疗和常规放疗相比，SBRT改善了OS，肺段切除术和肺叶切除术在OS的差异均不显著。
相比常规放疗
正在进行的几项前瞻性的II期试验，2-3年LC和OS分别为84-98%和43-72%。前瞻性试验(见表1)表明不能手术治疗的早期NSCLC，SBRT治疗后2-3年LC在84-98%之间，OS在43-72%之间。[24,35-37,41,42]。即使采用不同的SBRT方法，结果是类似和高度一致的。SBRT比常规放射治疗肿瘤局部控制率更高，OS更长[12-15]，也可以说明LC提高可以使OS更长[29]。Gruttrstal.进行的mta分析显示SBRT和CRT治疗的2年OS分别为70%和53%，2年CSS为83%和67%[43]。
表1：回顾(n)性和前瞻性试验评估SBRT效果
大型的回顾性分析结果如前瞻性分析一样，SBRT疗效如上文所述，表1中只包括名患者的临床数据，共总结了2,例患者，在德国和奥地利的13个治疗中心接受治疗的例病人，分析显示SBRT的肿瘤局部控制率与不同时段和不同治疗中心没有差异[34]。此外剂量增加是OS和LC的重要因素。生物等效剂量BED为Gy以上者(相当于2Gy/F)3年LC率为92.5%（而所有患者为79.6%）。3年OS由47.1%增加至62.2%。Onishital也描述了这种剂量依赖性的局部失败。他们报告BED的cutoff值为Gy，3年OS的差别为88.9%和69.4%[30,31].Grillstal.的数据表明BED大于Gy有更好的局部肿瘤控制率[32]。Zhang的mta分析显示BED低于83.2Gy或超过Gy的疗效不佳，因此等效剂量应在两者[44]之间。OS主要受远处转移和并发症的影响。远处转移的概率为20-26%之间，主要与病灶大小相关[33,38,45,46]。
许多前瞻和回顾性研究已经证实SBRT的疗效。高度一致性的研究和可重复性的结果在临床的日常工作中可以看到，是SBRT治疗强有力的质量保障。
与RFA相比
RFA[47]或与常规放疗[48]结合作为I期NSCLC的微创治疗手段。没有直接比较SBRT及RFA疗效的研究，但最近的文献报道SBRT与RFA相比可以提高肿瘤局部控制，CSS和OS有提高[49]。此外，SBRT比RFA治疗后的毒性和30天死亡率[50]低，因此建议SBRT作为高危患者首选的非手术治疗手段。
在医学上可手术切除的患者中比较SBRT与手术疗效
I期可手术的NSCLC患者一线治疗为手术治疗，肺叶切除优于楔形切除[51]，如今也在讨论亚段切除的效果[52,53];亚段切除的疗效是低于或是等于肺叶切除的疗效，目前仍在探讨中[54,55]。
基于SBRT对于医学上无法手术治疗的患者具有很高的疗效，开展了SBRT与肺叶切除术(ROSEL，STAR)或亚段切除比较(ACOSOGZ/RTOG)的3个随机试验[56]，但很快就关闭了，主要由于入组太慢:只有不到5%的计划患者入选，使研究结果缺少A类水平的证据。几项比较SBRT和手术的研究，应用统计学的方法，像匹配配对分析和倾向评分匹配来纠正入组患者特征的失衡。Grillstal进行的单中心的回顾性分析比较了SBRT与肺楔形切除术的关系。SBRT的肿瘤局部控制占优势(5%vs24%)，CSS则没有差异。OS在手术治疗组高些，考虑由于SBRT组年龄较大和并发症较多有关[57]。以前基于美国人口SEER数据分析表明在OS和CSS中，经过倾向评分匹配，SBRT与肺段切除没有差别[29]，同时被证明是最好的治疗手段，6个月的OS，死亡率及治疗相关的死亡率方面均具有明显的优势。
Purital报道SBRT与手术具有相似的CSS(肺叶切除为80%)[58]，手术的OS占优势，但没有统计学意义，且潜在差异通过SBRT组（没有纠正这种倾向匹配的分数）肺部并发症增加来解释，。Vrstgn等人比较例患者SBRT和胸腔镜进行肺叶切除的疗效，通过评分匹配了两组的性别、年龄、临床分期、肿瘤直径、肿瘤部位，肿瘤组织学、肺功能(FEV1%)、Charlson合并症得分和WHO评分。SBRT在LC和OS之间没有差异[59]。Crabtrtal分析的例病人，3年后LC，CSS或OS上没有差异[60]。
很少有研究报告最初被认为适合手术切除，但最终拒绝了手术而进行SBRT治疗这类病人的结果。2项日本，1项荷兰研究报道的OS非常高，5年达到70%(n=87)[61],3年OS分别为86%(n=29)[62]和85%(n=)[63]。Umatsu报道了医学上可以手术患者的3年OS为86%[62]。Markov基于模型的决策分析是由Louital.等人开发的，比较SBRT和肺叶切除术，他们假设OS和预计调整生存具有可比性[64]。
Palmatal报道了伴有慢性阻塞性肺病患者接受SBRT和手术治疗的比较，外科组30天死亡率显著高于SBRT(0%vs10%)[65]。整体上SBRT治疗后30天死亡率较低[34]。Grillstal报道了.一项与楔形切除相比的非随机对照回顾性分析，无治疗相关死亡。然而30天内再入院率楔形切除组明显高于SBRT组[57]。因此，SBRT在拒绝肺叶切除术的患者是个选择。此外，SBRT疗效等同于亚段的切除，应与患者讨论这两种治疗手段的具体利弊。
毒性和SBRT治疗后生活质量
绝大多数接受SBRT治疗的患者患严重的肺部或心血管并发症，他们肺功能不允许接受手术切除。因此肺癌行SBRT治疗应重点考虑肺毒性。与常规放疗相比,SBRT中放射性肺炎(RP)发生时间较晚，通常是在放疗结束后5个月[66]。对于外周5cm直径的肿瘤，RP发生率低于10%。RP发生的风险取决于计划的靶区(PTV)，常规放射治疗[67,68]的风险取决于平均肺剂量和肺的低剂量区。文献也证明SBRT发生RP的风险因素是类似的[66,69-73]。RP分级≥II度的比例大多数为10%，在一份报告甚至达到28%[66,69,72-80]。SBRT后发生严重RP报道较少。两个最大的回顾性分析显示RP毒性分级≥2的发病率低于8%[32,34]。存在肺纤维化背景的患者发生RP的风险会增加。此外，SBRT治疗后24个月内肺功能是稳定的，FEV1，DLCO减少不到10%[81,82]。即使在很少部分之前接受过SBRT治疗的患者中，肺毒性也没有增加，在重度慢性阻塞性肺病（III-IV）患者中，肺毒性也没有增加[82]。Bishawi等人甚至提出对于非慢性阻塞性肺病患者，SBRT后4个月可能由于肿瘤缩小肺功能获得改善[83]。
据报道当肿瘤靠近正常组织时，会发生胸壁毒性(肌炎、神经痛、肋骨骨折、皮下纤维化和皮肤溃疡)。胸壁受量30Gy(3F)时与胸壁毒性相关，因此胸壁受照射的体积在适形治疗计划里面必须尽量减少[61,84-90]。基于他们的数据，Muttrtal.建议70cm3的胸壁(肺外扩大2cm)剂量限制在30Gy以防止胸痛发生。臂丛神经的严重毒性(神经病理性疼痛，运动肌无力或感官的变更)，大支气管(与肺不张的狭窄)和食道(溃疡、穿孔、瘘)毒性均有报道，但是很少，将臂丛总剂量限制在26Gy以下，3-4次分割，可以使毒性最小化[91]。
对于5cm的周围型肺癌，单次给予高剂量和高的总剂量是安全的，严重毒性多见于肿瘤位于中心位置，邻近重要器官，像食管和大支气管附近[92,93]。这些毒副反应在中心型肺癌常规放疗中也可见到，因此并不意外[94]。
一些报告甚至提到了治疗相关性死亡，特别是肿瘤位于中心位置时[40,95]。Snthital报道治疗相关的死亡率达2.7%，如果BED低于Gy死亡率为1%。相比较而言，SBRT治疗中心型肺癌多次分割，较低单次剂量能够保证患者安全[5-10][33]。靶区勾画中避免对同一肺门支气管进行多次照射可以避免诸如主要气道阻塞那样的严重毒性发生[96][97]。研究报告一致表明SBRT没有对生活质量带来有害影响(QoL)[98-]。所有有关SBRT的研究中，整体的生活质量如呼吸困难和咳嗽得到改善，一项描述性研究显示还可以显著改善情绪[98]。
SBRT在早期NSCLC治疗中临床实施
在讨论SBRT的技术细节之前，SBRT实现的重要性是要有专门的多学科团队。这个团队包括-放射肿瘤学家、医学物理学家和放射技师——应该接受专门培训、具有专门的经验指导原则用于SBRT的治疗。几个团体和组织已经发布实现SBRT的简明的最佳做法建议。
临床评估
体能状态及肺功能评价是必要的。在外科，高围手术期并发症与较低生活质量相关，多见于年龄70岁，存在其他的并发症[5,,]的患者。为判断患者进行治疗会导致的风险，术后和放疗后状态评估如肺功能检测，像最大耗氧量(VO2max)，1s用力呼气量(FEV1)或扩散能力(DCO)是必不可少的[,]，糟糕的体力状况和FEV1与非常规分割放疗的副作用相关[]。
肺肿瘤的组织病理学
只要有可能应进行组织病理学活检以确认肺癌的诊断。然而经纤维支气管镜活检或经皮细针穿刺有时存在不可接受的风险或可能无法证明恶性肿瘤。通过临床特点(年龄、吸烟习惯、既往恶性肿瘤史)和放射影像学表现(直径、毛刺、结节增长率)都可以预测恶性肿瘤存在的危险因素[-]。恶性结节的体积从20到的倍增时间大约天[,]。长得特别快或慢的结节是良性的概率更高[]。另外PET-CT扫描可能有助于评估良恶性，因为高的葡萄糖代谢是恶性肿瘤的一项指标[]。
对影像学进行复查是评价肿瘤增长模式的一个选项。然而，观察等待可能会有疾病进展的风险[]。当患者处于肿瘤细胞恶性增殖阶段，即使是很小的原发性肺部病变都能够引起肿瘤播散[-]。因此有可能错过局部治疗可能取得成功的时间节点。
如果恶性肿瘤符合所有标准，无需组织病理学确认进行SBRT治疗是正当的[]，正如进行胸外科手术时，这种情况也是标准做法[29,]。SBRT也不适宜用于那些本来会采取最佳支持治疗的患者，在那些侵袭性疾病风险很高的患者中，组织病理学证实的百分比已经下降[9]。
疾病分期
正确的疾病分期是治疗的关键，因为SBRT只照射原发肿瘤，不进行选择性淋巴结照射。几个工作组已经制定了SBRT治疗前分期的建议[20,21]。包括上腹部的胸部CT增强扫描是必须的。
全身PET-CT扫描不仅能如前所述判断恶性肿瘤，也能增加检测精确度和/或远处转移的证据[-]。尽管这仍是一个早期肺癌要讨论的题目[,]。应用FDG-PET/CT扫描进行分期检查已经提出很久了[20,21]。此外，PET-CT扫描有助于排除远处转移或第二种恶性肿瘤。为防止过度分期，对于FDG摄取增高纵隔淋巴结可进行组织病理学评价[]。内镜(EUS)或支气管内超声可用于活检。如果这仍无法判断清楚，纵隔镜检查可能是必要的。
多学科的决策
SBRT是局部治疗手段，对其它手术和非手术治疗手段的补充。
为达到高质量的SBRT，应进行多学科治疗讨论，为患者提供个性化的治疗的概念，这是明智的和必须的。
治疗计划
靶区和危及器官的勾画是SBRT的成功的一个关键因素。只有大的靶区和小的临界的靶区接受SBRT治疗。4D成像对评估病人呼吸动度对肿瘤的影响至关重要。治疗计划的设计应考虑到呼吸动度导致的肿瘤移动，因此应尽量减少对正常组织的照射。几种不同的方法可以应用到临床实践[]。原则上，在实时呼吸运动治疗中区分被动4D和主动运动的策略，尽管在技术上存在巨大差异，但在临床疗效上的基本无差异。如上文所述，BED至少Gy，3-8次分割中是必须的。Latifital谈到保证处方剂量的分布的重要性。他们报道即使处方剂量是完全一样的，笔型束卷积计划比筒串卷积(CCC)-算法治疗的患者具有高复发率，这说明相对剂量的不足[]。
患者固定
准确的体位固定能够使靶区适形，达到靶区受到高剂量照射，危及器官剂量最小。严格常规体位固定系统使体位能够重复，从而减少分次间和分次中患者的运动骨性解剖变化。要最低限度的减少体位的不确定性，日常照射前成像是每次治疗的重要组成部分。呼吸动度，安装误差和基准线转变必须考虑在内。图像引导可以通过两种方式:可视化的肺肿瘤直接或植入标记。特别推荐单次SBRT治疗的病人，在治疗中和治疗后进行成像以保证质量。
随访
要确认和验证SBRT治疗后疗效和毒性，早期和晚期的反应必须严格记录。特别要注意潜在的并发症。区分SBRT后纤维化及局部复发有时候很难。Huangtal发表了一系列的文献综述，提出对这个重要的临床问题的算法[]。由于这些难度很大，临床和影像学随访应在治疗机构进行，在那里所有关于SBRT治疗的详细信息是可利用的。
总结
SBRT是I期NSCLC患者有效的治疗选择，是有证据支持的。在前瞻性和回顾性研究中，相比最佳支持治疗和常规放疗，LC通常超过90%，OS主要影响因素是合并症。由于缺少随机对照试验，在配对分析和使用倾向研究分数分析中与手术是否等同还缺少A级证据，经历SBRT的培训和图像引导放射治疗的多学科团队对SBRT的安全性是必不可少。在考虑围术期风险的患者和患者的选择方面，多学科讨论是重要的。
声明
作者宣称没有利益冲突
参考文献
略
译者信息
林莉
6年毕业于军事医学科学院肿瘤药理学博士专业。从事肿瘤内科的基础和临床工作21年，目前主要从事消化道肿瘤的诊断、治疗、遗传学及流行病学研究；目前重点研究食管癌，胃癌、直肠癌及胰腺癌放化疗及分子靶向治疗的研究。作为主要研究人员参与多项国家课题、国家自然科学基金和首都医学发展基金等课题。攻读博士期间从事抗肿瘤药物的遗传药理学研究，熟练掌握了基本分子生物学实验技能，在国家核心期刊和sci发表论文数篇。
编后记
AME曾经做过一期医学评论特稿，邀请了来自广州医院胸外科梁文华教授进行同行解读，他中肯地表示当下AI技术的发展对SBRT将会有一定的助力，但是就目前临床应用现状来看，国内SBRT的技术仍未能达到“临床研究”的水平，因此他更加倾向于手术切除这一治疗手段。
我国的医疗水平距离科研理论还有很长的一段距离，虽然医院的SBRT技术已经日渐成熟，但是不管是哪一种治疗措施。为医者都是在积极听取患者意见的前提下，根据现有的医疗资源等大量复杂的因素去进行权衡，并推荐治疗方案。
希望患者和家属能够给予医生更多的信任。以善待人，方得善终。
原文：特稿
早期肺癌领域应该将立体定向放疗置于何地？
本文选自《早期肺癌：手术VS立体定位放疗》，长按下方北京白癜风医院在哪里北京治疗白癜风哪家医院好一点
