文章来源：中华医学杂志,,97(31)
原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，肝脏也是体内其他部位肿瘤第二位最常见转移的器官。肝脏肿瘤的治疗方法有手术切除，肝移植，局部消融，经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)，放疗等。近年来随着微创理念的提升，以射频消融(RFA)为代表的局部消融方法迅速发展，由于其治疗效果肯定、并发症少，花费少等优势，局部消融在肝脏肿瘤的治疗中逐渐被广泛应用。为规范肿瘤消融技术的临床应用，中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会制订了《肿瘤消融治疗技术管理规范》(年版)(以下简称《规范》)，对开展肿瘤消融的医疗机构、人员资质、技术管理及人员培训等方面做了具体要求，以保证消融治疗的质量及医疗安全。本文对消融技术在外科治疗中的规范化应用做一探讨。
一、消融技术分类
《规范》中所指的肿瘤消融技术包括射频(radiofrequencyablation,RFA)、微波(microwaveablation,MWA)、冷冻(cryoablation,Cryo－A)、超声(ultrasoundablation)、激光(laserablation,LA)、不可逆电穿孔(irreversibleelectroporation,IRE)等物理方法，不包括以无水乙醇为代表的化学消融，每一项技术其具体原理各有不同。物理消融可分为基于温度的消融(thermalablation)及非温度消融，前者又可进一步细分为热消融(如射频消融，微波消融，高强度聚焦超声，激光消融等)和冷消融(如冷冻消融)，即通过加热局部组织或冷冻局部组织灭活肿瘤病灶。IRE属于非温度消融，通过电极针释放高压的直流电，以超短的电脉冲方式，产生强力的电场，在细胞膜上产生永久性的纳米孔，令癌细胞凋亡。每种消融技术因其原理不同而各有特点。比如微波消融毁损范围较大，热沉效应较RFA轻，但可控性较RFA差；IRE对消融区内的血管、胆管、神经等结构不会产生损伤，尤其适用于肝门、胆管附近的肿瘤消融，但仍缺乏对其的大样本研究。
二、消融技术在肝脏肿瘤治疗中的应用
射频消融是目前在肝脏肿瘤的局部消融治疗中应用最广泛、研究最多、疗效最好的局部消融手段，本文以射频消融为例，探讨消融技术在肝脏肿瘤治疗中的应用。
1．小肝癌的治愈性治疗及高危部位肿瘤的腹腔镜联合消融：
研究表明RFA对于早期肝癌是安全可行的一线治疗方案，其5年生存率达40%～57%[1]，因其出色的疗效，目前国际上已将RFA与手术切除及肝移植并列作为早期肝癌[巴塞罗那肝癌(BCLC)分期0期及A期]的治愈性治疗方法写入肝癌治疗指南，并被认为是不适宜切除及肝移植的早期肝癌患者的标准治疗策略[2,3]。对照研究显示，在局部肿瘤控制及远期生存率上，RFA与外科手术拥有相同的治疗效果，但并发症的发生率要明显低于外科手术[4]。最新的BCLC分期系统推荐对于无法行肝移植的0期肝癌患者应优先考虑消融治疗[5]。3个以内的病灶、病灶直径不超过3cm、没有肝外转移，被认为是RFA的良好适应证。直径2cm以内，非包膜下及非血管旁的肿瘤病灶是经皮消融的最佳适应证，并被作为标准治疗方案，其完全毁损率达97%，5年生存率达65%～68%[6]。
临近大血管、肝外脏器及包膜下等高危部位的肿瘤消融常常困扰消融医师，也是影响消融效果的重要因素，常规的经皮射频消融有较高风险，术后并发症发生率及肿瘤复发率较高。如包膜下病灶经皮消融不仅完全毁损率低，而且极易损伤膈肌、肺等，而靠近空腔脏器的肿瘤消融则可能导致胃肠道穿孔[7]。我们前期对例尾状叶、近肝门、包膜下、胆囊旁等高危部分肿瘤经皮消融进行探讨，我们认为在有经验的消融医师操作下，可提高高危部位肿瘤的其完全毁损率，降低主要并发症发生率及病死率等，但对经验欠缺者仍需非常谨慎[8]。
对于高危部位的病灶，虽然可通过人工胸水、人工腹水等预防措施，将可能受到损伤的组织远离或保护起来，减少并发症的发生，但总体发生率仍高于非高危部位者。特别是既往腹部手术史的患者，组织粘连使肝脏与周边脏器不易分开，损伤风险较高。腹腔镜下消融对包膜下、胆囊旁、胃肠道旁肿瘤具有较好优势，对腹腔内存在粘连者可分离后进行消融，提高了安全性。同时，我们认为对于复杂部位的肿瘤，可联合多种途径进行消融。我们前期对包膜下肿瘤应用腹腔镜联合经皮消融的治疗策略，即利用经皮穿刺准确的优势，先经皮消融肿瘤深部，然后腔镜直视下消融肿瘤浅部，该联合方法显著降低了膈肌损伤所致的术后疼痛发生，并进一步提高了肿瘤的完全毁损率[9]。
2．消融联合肝切除的应用：
针对多病灶的肝癌，根治性肝切除可能会造成残肝体积不足，增加术后肝功能衰竭风险。肝切除联合消融治疗可让外科医生在进行大病灶切除时，同期行小病灶消融，有效保留了肝组织。消融联合肝切除治疗肝癌的最大优势是扩大了肝癌的手术指征，丰富了肝癌特别是中期肝癌的根治性的治疗方法。消融的方式可以在开腹前行经皮消融，而对于靠近肝门部、胃、结肠或膈肌等器官的肿瘤可行术中消融，特别是术中B超可发现1cm的病灶，提高了病灶检出率及消融率，且术中消融由于视野广，角度灵活，亦方便肿瘤定位及穿刺。Choi等[10]对53例多病灶肝癌患者实施了肝切除联合术中RFA治疗，患者3、5年的生存率分别为80%及55%，同单纯可切除的肝癌患者的生存率相近。联合治疗并不增加并发症发生率，未发生并发症相关死亡，因而认为肝切除联合RFA是针对多病灶肿瘤的一种有效及安全的治疗策略。Lee等[11]报道了25例多灶性肝癌行肝切除联合术中RFA，并同53例大范围肝切除患者进行比对，发现肝切除联合RFA可有效保留肝体积，且拥有更低的术后并发症发生率，总生存率及无病生存率同广泛肝切除组相当。众多研究显示，与过去不能手术或单独使用RFA、介入、经皮酒精注射(PEI)等单一方法给患者带来的疗效相比，消融联合肝切除术可能会产生更好的无瘤生存或生活质量，并延长生存期[12]。
3．消融辅助肝切除的应用：
术中出血的控制是肝切除术的难点和挑战，其与患者的手术预后、并发症发生率和病死率直接相关。近来，消融辅助肝切除被越来越多的肝外科医师采用。Weber等[13]首先描述了15例采用单极射频消融针辅助肝切除，使平均出血量降至(30±10)ml。此后，一种新型的双极射频辅助装置－Habib?4X被广泛用于肝切除。双极射频探针能沿肿瘤切缘射频消融产生一条精确的肝实质凝固坏死带，可封闭肝实质内7mm以下的管道，肝切除可在该凝固带进行，达到接近不出血的结果，称为"无血切肝"(bloodlessresection)[14]。优点为操作简便，易于实践，减少出血，减少肝门阻断时间，缩短手术时间，使肝切除成为相对安全的手术，应用于肝硬化患者的优势更为突出[15]。但也有研究表明，消融辅助肝切除存在一凝固坏死的肝断面，这可能导致潜在的局部感染；同时消融时间长，导致毁损坏死的肝组织偏多，增加了术后肝功能的损害[16]。
国内有学者[17]将例消融辅助肝切除同79例单纯肝切除进行了比较，发现RF辅助切除组术中出血量明显减少，但术后第1天的肝酶明显升高，提示消融引起残肝的肝损，总体术后并发症发生率上两组无明显区别，但术后肝衰的风险消融辅助组要高于单纯切除组。我们前期进行的研究也显示，无论开放或腹腔镜手术，Habib辅助肝切除显著减少了切肝时间，肝门阻断率低于对照组，平均肝门阻断时间也较短，并显著降低了术中出血量，但本团队结果显示术后肝功能恢复要优于传统手术组[18]。
4．消融在肝癌复发治疗中的价值：
根治性肝切除术后5年累积复发率为70%～80%，严重影响患者的预后[19]。迄今关于复发肝癌的处理尚未形成共识或指南，再次肝切除及射频消融均可作为复发性肝癌的挽救性治疗措施。再切除被认为是复发性肝癌最有效的治疗方法，但受肿瘤部位、多发，再次切除后残肝体积不足、肝脏储备功能等因素影响，复发性肿瘤的再切除率仅为20%左右[20]。加之二次手术难度比初次手术明显增加，再次复发的概率仍然很高，并且重复手术做得越多，肿瘤复发间隔时间越短。而局部消融治疗由于其微创性，最大限度的保留了残肝且可反复多次进行。Gavriilidis等[21]对复发性肝癌手术再切除与射频消融做了荟萃分析，结果显示再切除组与射频消融组在1、3、5年的无病生存期(DFS)及总生存期(OS)上差异无统计学意义，但射频消融组并发症发生率要显著低于再次手术组(2%比17%)。Song等[22]回顾性分析了例接受RFA的肝癌复发患者，并同39例再切除患者比较，同样显示两组在1、3、5及8年的生存率差异无统计学意义，且其低并发症发生率、可重复性等优势明显。所以，对于复发的小肝癌，消融治疗是非常安全和有效的办法。
5．肝移植的过渡及降阶梯治疗：
肝移植是治疗肝癌合并肝硬化患者的最佳治疗方式，但供体短缺使得很多肝癌患者等待时间延长，20%～30%原本符合标准的患者在等待移植过程中因肿瘤进展，超出了标准而从移植列表中被剔除[6]。而在等待过程中，如采用一些如消融等治疗措施则可能使肿瘤得到控制，使患者能够保持在移植标准之内，称之为过渡治疗(bridgingtherapy)，同时也可减少移植术后的肿瘤复发率。据统计，经过治疗后肿瘤得到控制的患者行肝移植后治疗复发率可从45%降至12%[23,24]。另一方面，对于部分肿瘤大小或数量超出移植标准的患者则可能通过降阶梯治疗(downstagingtherapy)进而达到肝移植标准[24]。
肝切除，局部消融治疗，TACE等均可作为肝癌患者的过渡治疗或降阶梯治疗。肝切除存在手术相关风险，且对肝癌患者的肝功能、整体耐受性要求较高，而肝癌术后造成的腹腔粘连等又会对后续的移植手术带来困难，增加术后并发症发生率。射频消融对合并严重肝硬化及不可切除的肝癌患者中被证实为有效、安全的治疗模式，作为肝移植的降阶梯及过渡治疗，其可显著降低肝癌患者从移植列表中的剔除率[5]。但由于消融范围限制，RFA其适应证为5cm的肿瘤，最佳为肿瘤直径3cm，移植等待时间不超过1年的肝癌患者。
微波消融同样可作为肝癌患者肝移植前的过渡治疗，由于受热沉效应影响较小，微波消融对靠近肝静脉或下腔静脉的肿瘤也可能有效。微波消融在肝移植前的过渡治疗效果同RFA类似，但因消融针直径宽，增加了肿瘤种植的风险，导致肿瘤的局部复发率较高[24]。
6．消融技术在ALPPS中的作用：
联合肝脏分隔及门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)是近年来出现的新兴手术方式[25]，适用于部分晚期肝癌，特别是残肝体积不足的患者，为这类患者提供了根治性切除的机会。传统的ALPPS其第一步需进行肝脏的离断，会造成两个较大的肝脏断面，增加了胆瘘、肝断面感染的风险[26]。而且肝断面所造成的腹腔粘连给第二期手术带来很大困难，甚至存在因第一步手术的并发症导致部分患者无二期手术的机会[26]。有学者将消融技术引入ALPPS术式中(radiofrequency－assistedALPPS,RALPPS)，即在一期手术中，在结扎门静脉分支后，采用消融电极沿离断线进行消融(可以经皮或开腹/腹腔镜下)，在肿瘤与剩余肝脏之间形成一条消融带，进而达到肝组织离断的目的[27,28]。其优点在于消融离断大大减少了第一期手术时间，降低了手术难度，由于并不形成断面，因而胆瘘等的风险明显降低。同时消融并不需要广泛游离肝脏，减少了腹腔内粘连的形成，方便二期手术的进行。Wang等[29]对10例合并肝硬化的肝癌患者实施RALPPS，发现该方法显著减少了患者胆瘘、肝衰等严重并发症的发生，刺激残肝的增生也非常明显。有分析显示，RFA辅助的肝组织离断，残肝体积平均增长62%，微波消融辅助离断，其平均增长78%～90%[28]。相对于传统ALPPS，RALPPS效果明显，一期手术并发症大大降低。
三、结语
随着消融技术的进步及其微创性、有效性等诸多优势，局部消融在肝脏外科治疗领域内的应用愈加广泛，地位愈显重要。其在肝脏肿瘤根治性治疗、辅助性治疗中的价值及其与其他治疗方式联合应用等需要不断探索。在目前肝脏肿瘤多学科综合治疗及个体化治疗的背景下，消融治疗在规范化临床应用，优化操作规程等方面，还需引入更多循证医学研究。
赞赏
